La Universidad Nacional de Colombia sede Manizales y la Universidad de Caldas, surgen gracias al apoyo material y político de la SMP de Manizales, en el marco del proyecto de la Universidad Popular (1943). Desde 1913 existía el Instituto Universitario de Caldas y en 1931 se había creado una Escuela de Bellas Artes en la ciudad; pero a partir de la implementación del modelo keynesiano surgido en el contexto de la Gran Depresión de 1929, se contemplaba la creación de una Universidad del Estado, no solo para el progreso de las fuerzas productivas locales, sino también para el desarrollo social y cultural de la región que hoy denominamos Eje Cafetero. 
Cuando Manizales se aprestaba a celebrar su primer centenario (1949), se dio apertura a la Universidad Pública, primero con la Facultad de Ingeniería adscrita a la Universidad Nacional de Colombia (1948) y luego con Agronomía y Veterinaria que fueron las primeras facultades de la Universidad de Caldas (1949). Ya en 1964, cuando la Universidad Nacional y la educación de Colombia estaban en crisis, llega a la rectoría del Alma Máter José Félix Patiño Restrepo, con un objetivo específico: abatir el carácter profesionalizante de la U.N. mediante la incorporación de las disciplinas para convertirla en un instrumento de desarrollo social y económico, para enfrentar la dependencia tecnológica del país incorporando la investigación como nuevo fundamento misional al lado de la docencia. 
Nombra entonces en la Facultad de Ingeniería de Manizales al ingeniero y arquitecto Alfonso Carvajal-Escobar, en esos momentos de crisis agravada por la percepción existente en Bogotá de que la entonces Facultad de Ingeniería de esta ciudad con solo 180 alumnos, era inviable. El único programa académico existente, era Ingeniería Civil, resultado de haber cambiado en 1949 la Facultad de Electromecánica creada en 1948, por la de Ingeniería Civil. Posteriormente, en 1986 el Consejo Superior de la UN aprobó convertir dicha Facultad en una Vicerrectoría. 
En el marco de la “Reforma Patiño”, entró a la sede dicho Ingeniero y Arquitecto manizaleño formado en París, quien a futuro será reconocido como el “Decano magnífico”, por haber fortalecido la biblioteca central del Campus Palogrande, gestionar la apropiación del Campus El Cable, implementar un adecuado bienestar estudiantil, y crear nuevos programas académicos que le dan presencia a la sede y mayor capacidad de injerencia en el desarrollo regional: Administración de Empresas (1965) con oferta diurna y nocturna, Topografía y Agrimensura (1965) como carrera intermedia, Arquitectura (1969), e Ingenierías Química, Eléctrica e Industrial (1969).
Y a pesar de que en 1986, las prioridades del desarrollo cambian del enfoque relacionado con la dependencia tecnológica hacia el de las necesidades básicas insatisfechas, la sede Manizales para continuar su proceso de consolidación, además de constituirse en Vicerrectoría, crear las Facultades de Administración y Ciencias, expande y desarrolla sus campus, y crea los programas de Ingeniería Electrónica, Ingeniería Física, Matemáticas, Gestión Cultural y comunicativa, y Administración de Sistemas Informáticos. 
Hoy la Universidad Nacional, y con ella la sede Manizales, luego de haber dado un paso hacia la acreditación institucional y de sus programas académicos, se ha venido transformando para pasar de una institución de docencia a una universidad de investigación comprometida con un proyecto de Nación, y abandonado un modelo educativo inspirado en la sociedad industrial de ayer para entrar a la era de la sociedad del conocimiento, dando respuesta a las problemáticas del desarrollo urbano soportado en la fragmentación social y espacial del territorio, al precario desarrollo rural del país y a las carencias de políticas públicas con enfoque socioambientales.
Finalmente la septuagenaria sede de Manizales, con tres facultades y tres campus universitarios: Palogrande, El Cable, y La Nubia, por sus indicadores ocupa el 3°lugar entre las sedes andinas de la UN: con 278 profesores (59% con Doctorado), atiende 4.781 estudiantes en 11 pregrados acreditados y 809 alumnos en posgrados activos, entre ellos 5 doctorados, 14 maestrías y 10 especializaciones; cuenta con 53 grupos de investigación, 21 de ellos en categorías A1 y A, y con tres bibliotecas dotadas con 112 mil volúmenes, que en 2017 contabilizaron 498 mil usuarios y 2.435 publicaciones en el Repositorio Institucional, documentos digitales que reportan 2,5 millones de descargas en lo corrido del año.